Son 10 yıldır cildin sağlıklı, genç ve estetik görünümünün sağlanması hatta gençleştirilmesi için medikal kozmetik ürünler ve fonksiyonel gıdaların birlikte kullanımı güncel bir yenilik olarak sunulmakta. Bu birlikteliğin cildimizi içeriden ve dışarıdan iyileştirdiği, yenilediği, en derin cilt katmanlarına ulaşacak bir devrim olduğunun reklamları yapılmakta(fonksiyonel gıdalar kemik-kıkırdak yapısı, kalp-damar sistemi gibi vücudumuzun diğer sistemleri içinde vaatlerde bulunmakta). Hızla artan ve yönlendirilen sosyal algımız bizleri sağlıklı ve genç kalmak için ilaç yerine doğal ürünlere, fonksiyonel gıdalara ve güvenli gıda takviyelerine yöneltmekte. 

Bu arada belkide yeni duymaya başladığımız fonksiyonel gıda tanımını biraz açıklamaya çalışalım. Bu tanım; vücudumuz için öncelikli, önemli, yapısını ve vücutta etkinlilerini bildiğimiz özel besinler için kulanılan bir tanımdır. Bi rgıdanın fonksiyonel gıda tanımında olması için; sağlık açısından da faydalı olduğu ispatlanmış olmalı, hastalık/diyet ilişkisi konusunda bilimsel çalışmalar içermeli, tıbbi ve beslenme bilgilerimize dayalı olarak günlük uygun alım miktarları bilimsel olarak belirlenmiş olmalı, tüketiminin güvenilir olması, besin bileşenlerinin fizikokimyasal, niceliksel ve niteliksel özellikleri belirlenmiş olmalı, gıda işlenerek fonksiyonel özellik kazanmışsa; besleyici özelliğinde kayıp olmamalı, günlük beslenmede sıkça kullanılan bir besin olmalı, besin doğal olarak tüketildiği şekilde olmalı, söz konusu besin veya bileşeni ilaç, kapsül olarak kullanılan bir madde olmamalıdır.

 

Fonksiyonel gıda kavramı temelde diyet/hastalık ilişkisi, hızla yaşlanan dünya nüfusu, yetersiz ve dengesiz beslenme, hastalıkların oluşmadan önlenmesi gibi özelikleri ile son derece önemlidir. Ancak 2012 yılında 100 milyar dolara ulaşan bir pazar ekeonomisi ile denetlenmesi çok zor görünmekte.

Bu makalede son günlerde cilt sağlığı, gençleşme ve güzellik için kullanılan bir fonksiyonel gıda olan kolajen peptidlerden bahsedeceğiz.

Kolajen Hidrolizat yada Kolajen Peptidler 

Kolajen hidrolizat son yıllarda vücutta kolajen yapımını arttırarak kemik ve cilt sağlığını düzenleyici popüler bir fonksiyonel gıda haline gelmiştir. Günümüzde toz, granül ve likit formları bulunmakta.

 

Kolajen tüm vücut dokularımızda hücreler arasında bulunan ekstrasellüler matriksi-ECM oluşturan yapısal proteinlerden en önemlisidir.

Kolajen vücut proteinlerinin yaklaşık %30 unu oluşturmakta. Tüm vücut kollajenlerinin % 40' ı  ise deride bulunmaktadır. Deride dermisin kuru toplam ağırlığının % 70 ini oluşturur. Deride dermisin retiküler kısmında kolajenler daha kalın ve yoğun iken papiller kısmında ince ve azdır. Derimizden kemiklere hatta gözde korneaya kadar kolajen doku-organ fonksiyonları için mutlaka gerekli proteinlerdir.

Kolajen molekülleri aminoasitlerin polipeptid zincilerinden oluşmakta. Bu zincirler Glisin-X-Y-Glisin-X-Y-Glisin-X-Y... şeklinde Glisin-X-Y tekrarlarından oluşmakta. 50 nin üzerinde saptanmış kolajen türlerinde X sıklıkla pirolin, Y ise hidrokispirolinden oluşmakta. Kolajen polipeptid zinciri gerek kendi içerisinde gerekse diğer kolajen zincirleri ile stabilasyonu sağlayan hidrojen bağları kurmakta. Kolajen zincileri bir araya gelerek mikro fibrillerini ve fibrilleri oluşturmakta.

Kolajen ailesinden Tip I, III ve IV kolajen deride  Tip II kolejen ise daha çok eklemlerde yer almakta. Fiziksel eşsiz yapısı ile deride özellikle dermiste oluturduğu network yapı ile deri yüzeyindeki epidrmisi desteklerken, ECM yapısına katılarak deri dokusunun fonksiyonlarını ve hücresel ilişkilerini düzenler. Diğer ECM elemanları ile birlikte derinin yapısını, elastikiyetini ve gerginliğini sağlamaktadır.  Kolajen hakkında daha detaylı bilgi için...

Kolajen dokularda başlıca fibroblastlar tarafından yapılmakla birlikte birçok epitelyal hücrelerde kolajen sentezlerine katılmaktadır. Deride dermiste destek dokusu elamanlarından olan fibroblastlar derinin kolajen oraganizasyonunu düzenlemektedir. Birçok fiziksel ve kimyasal uyaran fibroblastları aktive etmekte ve çoğalmasına neden olmakta. Buda dokularda yeni kolajen sentezi anlamına gelmekte.

Biyolojik yaşlanma, güneş ve ultraviyole kaynalı fotoyaşlanma, rüzgar, kuruluk ve sıcak gibi fiziksel dış faktörler, sigara ve alkol kullanımı, stres, çevresel kirlenme, beslenme yetersizlikleri gibi nedenler ile 20’li yaşların ortalarından itibaren vücutta kolajen sentezi azalmaya başlar. Genlerimizin kontrolü altında gerçekleşen biyolojik yaşlanma bireysel farklılıklar gösterir. Bu farklılıklar kolajen ve elastindeki biyokimyasal değişikliklere bağlı olmakla birlikte tüm dokuların fonksiyonlarını etkilemektedir. Kolajenin kaybı, sentezindeki azalma ve biyokimyasal yapısındaki değişiklikler ile derimiz esnekliğini, parlaklığını ve yumuşaklığını kaybeder, matlaşır, donuklaşır, deri yüzeyinde lekeler gelişir, ince çizgiler ve derin kırışıklıklar oluşmakta. Deri ile birlikte deri altı tüm dokularda yaşanan bu süreç estetik anatomik alanlarda sarkmalara neden olmakta.

Genç bir clit yapısında %80 tip I kolajen ve % 15 tip III kolajeni görmekteyiz. Yaşlanma ile birlikte her yıl bu kolen içeriğinin % 1.5 kaybediyoruz. Yerini hasarlı elastin fiberleri almakta. Kolajen azalırken yapısında da değişimler olmakta, daha kalın, kısa ve kabalaşmış kolejenleri görmekteyiz. ECM de hyaluronik asitde azalmakta.

Derinin yaşlanması kompleks bir süreçle olmakta. Genetik biyolojik sürecin kontrolünde içsel yaşlanma, güneş ve çevresel faktörlerden kaynaklanan dışsal yaşlanma şeklinde. Yaşlanma sürecinde nerede ise major faktör metabolizma yada UV ile oluşan serbest oksijen radikalleridir. Diğer bir önemli faktör ise deride dokularda "AGE; Advanced Glycation End" moleküler ürünlerin yapımıdır. 

Derinin sağlığı, cilt hastalıkları ve antiaging konusunda geçmişten beri bir çok gıda destekleri zaten kulanılmakta. Esansiyel yağ asitleri, vitaminler omega 3 ve 6 lar vb. Kolajen hidrolizat ise yukarıda tanımlamaya çalıştığımız problemleri azaltacak, yavaşlatacak hatta çözebilme iddiasında. Günümüzde yaygın olarak kozmetik ürünlerde, gıda olarak(süt, meyveli içecek, su vs.), biyomedikal, besin destekli gıdalar olarak kullanılmakta. Kolajen hidrolizat aslında ilk olarak kullanımını kozmetik endüstürisinde görmekteyiz. Birçok kozmetik üründe kolajen ve peptid gibi tanımlamları rahatlıkla görebilirsiniz. Ancak bunların molekül büyüklüğünün yüksek olması nedeniyle derimiz tarafında emilmedikleri ve iddia ettiklerini gerçeleştiremedikleri bilimsel çalışmalarda gösterilmiştir. Bu nedenle son yıllarda kolajen ve protein peptidlerin nano teknolojiler ile uygulanması üzerinde çalışılmaktadır.

Kolajen hidrolizat balık, domuz, koyun, tavuk ve sığır gibi hayvanların deri, tendon ligament, kıkırdak ve kemiklerinden elde edilen kolejen proteinlerinin enzimatik ve asitik yolla parçalanması sonucu oluaşan suda çözünür formdaki hidrolize olmuş proteinlerdir. Aslında normal beslenme düzenimizde kolajen gibi proteinleri hayvasal gıdalar ile almaktayız. Kolajen bakımından zengin yiyeceklere örnekler verecek olursak; kızarmış yılan balığı, sığır ve tavuk eti suyu ve tavuk derisi sayılabilir.

Kolajen hidrolizatın insanlarda gida takviyesi olarak kullanımı FDA, EFSA gibi kurumlar tarafından güvenilir kabul edilmekte( GRAS; Generally Recognized As Safe niteliğinde olduğu ifade edilmekte) ve insanlarda alerjen olmadığı ifade edilmekte. Türk Gıda Kodeksine baktığımızda; takviye edici gıdalar tebliğine göre kolajen hidrolizatının gıdalarda kullanımı uygun görülmüştür. Ancak asıl tartışma bunların derimiz üzerinde söylendiği etkileri ne kadar sağladıkları.

Kolajen içeren dokular ısıya maruz kaldıklarında(sıcak su gibi) kolajenden zengin yüksek moleküler ağırlıklı(100 kDa) bir polipeptid olan jelatin ortaya çıkmakta. Jelatin  temelde kolajenin denatüre olmuş(parçalanmış) formudur. Dokular 45 C üzerinde ısıtıldığında kolajenin iç kısmı ve arasındaki hidrojen ile kovelent bağlar ayrılmakta ve suda eriyebilir jelatine dönüşmekte. Jelatin elde edilmesi konusunda domuz derisi 46%, sığır derisi 29.4%, hayvanların kemikleri 23.1% ve balık derisi farklı yüzde oranları ile yer almakta. Jelatin hidrolize edildiğinde molekül ağırlıkları 3-6 kDa olan kolajen hidrolisat-KH ortaya çıkmakta. KH nın sindirim sisteminden emilimi ve biyoyararlanımı jelatinden daha yüksektir. Balık, domuz ve sığır kaynaklı kolajen hidrolizatının büyük bir kısmını kolajen I ve III oluşturmakta. 100 gram KH' daki aminoasit dağılımı ise; Alanin, Arjinin, Glutamik asit, Glisin, Hidroksilizin, Hidroksiprolin, Serin, Prolin, Tirozin gibi aminoasitler ve İzolösin, Lösin, Lisin, Metiyonin, Fenilalanin, Histidin,Treonin ve Valin gibi esansiyel aminoasitlerdir. Bunun dışında küçük polipeptidlerde bulunmakta(dipeptid ve tripeptidler). Kolejen hidrolizat ağız yolu ile alındığında sindirim sisteminde kolejanaz enzimi tarafından %90 dan fazlası sindirilmekte ve emilmekte. Bu emilimde peptid taşıyıcı 1-peptide transporter 1-PepT1 rol oynamakta. Ancak emilen kolajen değil bunların parçalanma ürünleri olan yukarıda tanımlanan aminoasitler, dipeptid ve tripeptidlerdir. Günlük kullanımının en az 10 gr olarak önerilen kolajen hidrolizat ağız yolu ile alındığında sindirim sisteminden kana geçen kolajenin kendisi değil bunun yapımında kullanılan pirolin ve hidroksipirolin gibi aminoasitlerdir.

Kolajen hidrolizat vücutta olumlu etkileri

  • Antiokisdan etkileri; KH kendisi çok iyi bir antioksidandır. Ayrıca antioksidan enzimlerin aktivitelerini arttırmaktadır(SOD, GSH-Px ve CAT gibi). Bu etkisini antioksidan cavabında rol oyanayan "Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2)" üzerinden yapmaktadır.
  • Anti aging etkileri; deride suyu, hidrasyonu artırmakta. Bu etki deri elstikiyetini arttırmakta buda deride kırışıklıkların azalmasını sağlamakta. Günlük 10 gr alındığında 6 haftalık çalışmalarda bu gösterilmiştir. Ayrıca kolajen sentez ve yıkımı düzenleyerek antiaging etksini sağlamakta.
  • Osteporoz ve osteoartritiste etkileri; günlük 12 gr KH kalsiyum, vitamin D ile birlikte alındığında etkili olduğu gösterilmişitir.
  • Yara iyileşmesi; dokuda yara iyileşmesini ve yeni damar oluşumunu arttırdığı bilinmekte. Bunu VEGF ve FGF-2 üzerinden fibroblastik aktiviteyi arttırarak göstermektedir.
  • Anti-inflamatuar etki; kolajen yapısında bulunan glisin glisin-klor kapıları üzerinden etkisini göstermektedir "glycine-gated chloride channels (GlyR)".
  • Antitumor etki;
  • Antihipertansif etki; içeriğindeki glisin-lösin angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibe ederek sistolik basıncı düşürmekte.
  • Antiaterosklerotk etki; kolajen ateroskleroziste rol oyanayan plateletlerin aktivitesini ve agregasyonunu baskılmakta.Ayrıca lipid ve glukozun emilim ve metabolizmasını etkilemekte.
  • Hipoglisemik etki; glikoz toleransını düzenlemekte ve insülin salınımını arttırmakta.

Kolajen Hidrolizatın cilt üzerindeki etkileri

  • Özellikle kış mevsiminde günlük 10 gr KH alımının cilt üzerinde nemlendirici ve kırşıklık azaltıcı etkileri gösterilmiştir.
  • Cilt elastikiyetini arttırmakta
  • UV özellike UVB kaynaklı deride kolajen dejenerasyonunu azalttığı hatta düzelttiği gösterilmiştir.
  • Ciltte dermal fibroblastlarda hyaluronik asit yapımını arttırmakta buda deride epidermisin st. corneumunda nemi ve bariyer fonksiyonunu arttırmakta. KH ların sistemik alımı sonrası pirolin-hidrosipirolin ve hidrokispirolin-glisin dipeptidler bağrsak duvarında peptid taşıyıcı 1 tarafından bağırsak hücreleri içerisine alınmakta. Bunlar hücre içi dipeptid hidrolizine dirençlidir ve bağırsaktan kana geçmekte. Deride fibroblastlarını uyarmakta. Bu etkide hidroksipirolin-glisin daha etkili bulunmuştur.Hidroksi pirolin dermal fibroblastlarda hücre çoğalmasını uyarmakta, HAS2 mRNA salınımını ve hyaluronik asit yapımını uyarmakta. Pirolin-hidrokispirolin diperptidleri 200 nmol/ml alımı hücre çoğalmasını 1.5 kat hyaluronk asit sentezini 3.8 kat arttırmaktadır.KH ları oral alımı sonrası kanda hidrokispirolin önemi miktarada artmakta bu 0,5-2 saat içerisinde maksimum olmakta.
  • Sığır, koyun, tavuk ve domuzlardan elde dilen KH larda daha çok tip II kolejen yer almakta. Ayrıca bu hayvanlardan elde edilen dokularda ve kan ürünlerinde; deli dana hastalığı, el-ayak-ağız hastalığı, kuş gribi gibi hastalıkların bulaşma riskide bulunmaktadır. Bu nedenle daha çok Tp 1 kolajen içeren balık derisi son yılarda kullanılmaya başlanmış. Balık derisi uzak doğu geleneksel mutfağında geçmişte beri kullanılmakta. Bu amaçla balıklardan elde edilen KH lar vit C ve glukozaminler ile birlikte kullanılmakta. 6 hafta kullanımı ile deri st. corneum hidrasyonu anlamlı düzeyde artmakta. Bu arada deride sebum salınımını azaltmakta. Deri pH' ı değişmemekte.
  • Der su içeriği ile birlikte derinin vizkoelastikiyeti atmakta.
  • KH 0.1mg/mL ile 6mg/mL konsantrasynlarda olduğunda fibroblastlarda 1.8 kat artış sağlamakta.
  • Deride destek dokusu olan ECM de kolajenler matrix metalloproteinas-MMP tarafından yıkılmakta. Deri yaşlanması sırasında deride kolajenin azalması ve deri atrofisi major belirtiler arasında. Deride başlıca bulunan kolajen tip 1 deri gerginliğini sağlarken tip 4 kolajen epidermis-dermis bileşkesinde basal membranda hücrelerin stabilitesini sağlamakta. Derin kırışıklıkların zeminde tip 4 kolajenin azaldığı gösterilmiştir. MMP ailesinde bulunan enzimlerden MMP1 bağırsakta kolejenaz, MMP 2 ve 9 jelatinöz( tüm ECM deki kolajen, elastin, fibronektin, proteoglian ve laminin parçalamakta). MMP 1 ve 13 kolajen 1 yıkmakta, MMP9 daha sonra bu parçaların sindirimini sağlamakta. MMP2 ise kolajen 4 yıkmakta buda kolajen eksikliğine ve kırışıklıklara neden olmakta. MMP 2 ve 9 deri metabolizması ve deri yaşlanmasında rol oynamakta. KH  4 hafta kullanıldığında MMP2 aktivitesini baskılarken MMP9 üzerine etkisi gösterilememiştir. MMP2 enzimi tip IV kolejeni yıkmakta. Tip IV kolejen yukarıda tanımlandığı gibi basal memebran desteğinde görev almakta ve derin kırışıklıkların oluşmasından sorumlu. MMP2 nin KH ile baskılanması kolejen IV artması anlamına gelmektedir. MMP lerin dermal hasarda 2 adet cevabı gelişmekte; direkt kolejnin parçalanması ve parçalann kolajen parçalarının dolaylı olarak kolajen yapımını baskılaması. MMP13 kolajin 1 i  büyük parçalarda yıkmakta. Bunlarda kolejen sentezini baskılamakta. Daha sona büyük parçalar MMP9 tarafından daha küçük parçalara ayrılmakta. Buda kolajen sentezi baskısını azaltmakta. KH ın MMP9 üzerine etkisi gösterilememiştir.
  • KH ın deri nemi üzerine etkileri; güzel bir cilt sağlıklı ve koruyucu bariyer sistemine sahip bir cilt anlamına gelmekte. Derinin en dış tabakası olan stratum corneum derinin dolayısı ile vücudun dış ortamla direkt teması olan en geniş yüzeyidir. Bu tabakanın en öneml rolü derinin nemini(su içeriğini) ve deriyi dışsal çevresel, fiziksel ve kimyasal etkenlere karşı korumaktır. St corneum 15-20 kat skuamöz endotel hücrelerden oluşmakta. Kalınlığı 1 μm dur ve tek bir saç kalınlığının 1/10 kadardır. Bazal tabakadan epidermal hücreler yukarı doğru st. corneuma çıkmakta. Bu yaklaşık olarak 1 ay sürmekte. Bu alana uşatıklarında yaşamsal ve fizyolojik fonksiyonlarını kaybederek ölmekteler. Yaklaşık olarak 14 gün içerisinde dökülmekte. Bu süekli deride devam eden bir hcresel döngü sürecidir. Bazı vücut bölgelerinde stç corneum 5-6 tabakadan oluşmakta ve daha incedir. Örnein göz kapakları ve vulvada. Buna karşı diz ve dirseklerde 14-15 kat el içi ve ayak tabanında ise 20 kata çıkmakta. Fizyolojik olarak sağlıklık bir st. corneum tanımını şöyle yapabilir; yeteri kadar hidrofilik molekül içermeli, ceramide ve diğer yağlar(bunlar hücre içerisinde iken st. corneumda hücreler arasına geçmekete) yeterli miktarda olmalı, kornfiye hücresel bir zar tabakasının varlığı, iyi bir sebum bariyeri, keratolitik enzimlerin yeterli fonksiyonda olması ve pH dengesi. Seramid, kolejen gibi peptidler ve yağlar derinin nem içeriğinde son derce önemlidir ve derinin canlı görünümü sağlamakta. Epidermal hücre içerisinde yer alan lipidler st. cornauma geldiğinde hücreler arası boşluğa çıkmakta. Ceramide (37%), kolestrol (32%), uzun züncirli yağ asitleri(16%) ve kolestrol esterleri (15%). Bunlar st. corneumda lameller tabakalar oluşturmakta. Bu lamaller tabakalar epidermal su kaybını engellemekte. Bu tabakanın hasarlanması derinin kuruması, alerjik ve dermatit gelişmesine neden olmakta. Hücre içi lipidler basal, spinous ve granular tabakada hücre içerinde granuler içerisinde. Bunlarda keratinositlere farklılaşırken hücre dışına çıkmakta ve enzimlerin etkisi ile modifiye olarak hücreler arası boşlukta lameller formdaki keratinosiler arasında yer almakta. Bunlar daha sonra hexagonal (Hex) ve orthorhombic (Ort) yapılar oluşturmakta. Ort yapıların atopik dermatitis gibi hastalıklarda azaldıkları gösterilmiştir. Lipidler seramidler, kolesterol ve yağ asitleridir. Bunlar st. corneum lameller yapısı içerisinde su - yağ katmanlarının oluşmasını sağlamakta. Bu deriye yabancı kimyasalların geçişini enggelemektedir ve derinin su kaybnı yani kurumasını engellemektedir. “Acylceramide ” bu lipidlerden birisidir ve yüksek hidrofobik yapısı ile nemi korumakta. Deride 12 adet seramid isoformları bulunmakta. Bunlarad 12. dışına hepsi st corneumda bulunmakta. Atopik dermatitisli hastalarda ceramide 1 seviyeleri düşük bulunmuştur. Yaşla birlikte seramid azalmakta. Deri kuruluğunda asıl neden olarak ifade edilmekte.
  • KH deri dışında tırnaklar ve saç üzerinde de etkileri olumludur. Saçları ve tırnakların kalınlığı ile uzama hızını arttırmakta.
  • KH lar içerisinde Glisinin etkisi; kolajen içeriğinin % 35 ini glisin oluşturmakta. Bu nedenle KH lar içeriğinde Glisinin özel bir yeri bulunmaktadır. Glisin esansiyel olmayan aminoasitler içerisinde yer alan en küçük moleküler yapıda aminoasittir. Glisin uyku kalitesinde en önemli aminoasitlerden birisidir. Uykudan önce glisin alındığında vücudun derin uyku moduna daha rahat girdiği, sabah uyanma zorluğu ve yorgunuğu azalttıı gösterilmiştir. ykunun vücut ve cilt sağlıı açısından önemi bilinmekte. Uyku sırasında salgılanan büyüme hormonları deri hücrelerinin büyümesi ve yenilenmesi için kullanılmakta. Büyüme hormonları vücudun saati(sirkadian ritim) ile düzenlenmekte ve uykuya dalındıktan hemen sonra nonREM döneminde salınmaktadır. örneğin 23:00 uyuduğunuzda gece 01:00 de salgılanmakta. Düzensiz bir uyku kadın ada erkekte hormonsal, immün sistem ve otonom sinir sistemi züerinden bazı olumsuz sonuçlar doğurmskta. Örneğin androjenlerin artması sebum, akneye nden olmakta.

Sonuç

Fonksiyonel gıdalar içerisinde yer alan KH lar cilt kuruluğu yada antiaging açısından tek başına yeterli olamayaktır. Bu nedenle sağlıklı ve genç bir cilt için; bol su içilmesi, genel anlamda sağlıklı beslenme alışkanlıkları, düzenli egzersiz yapılması, kaliteli bir uyku, alkol ve sigaradan uzak durulması, güneşten korunma, içeriği zenginleştirilmiş medikal cilt bakım ürünlerinin kullanılması son derece önemlidir. Bunlara ek olarak antioksidanlar, vitamin C ve fonksiyonel gıda takviyeleri kullanılmaldır.

Günümüzde fonksiyonel besinlar olarak etkinlikleri kanıtlanmış olanlar; kolajen hidrolizat ve peptidleri, hyaluronan, N-asetilglukozamin, pirinç kaynaklı glukozseramid, arı sütü ve Japon mutfağının vazgeçilmezi olan fermente çorbası miso dur.


yol tarifi

dermatoloji randevu
dermatoloji doktor cevapliyor

Adres: Esentepe Mah. Cevizli D 100 Güney Yanyol Lapishan 25/2 Soğanlık, Kartal / İSTANBUL
GSM: 0532 624 21 27
Bu sitedeki bilgiler doktor ya da eczacıya danışmanın yerine geçmez. Sitedeki bilgi, yorum ve görüntüler kişileri bilgilendirme amaçlı olup, tanı ve tedaviye yönlendirme amaçlı değildir.



© 2020 Hakan Buzoğlu. All Rights Reserved.
ByFlash Web Agency